NOX enzymhämmare: En ny ansats för olika indikationer
NOX-enzymhämmare, som också kallas Nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat (NADPH), är de enda kända enzymerna vars primära och enda funktion är att producera reaktiva syreföreningar (ROS). Vid lämpliga koncentrationer hjälper ROS till att reglera cellproliferation, differentiering och migration, samt att modulera det medfödda immunsvaret, inflammation och fibros.
Störningar i redox-homeostas är inblandade i flera sjukdomsvägar, där oxidativ stress orsakad av överskott av ROS är en trolig underliggande mekanism för många sjukdomar, inklusive hjärt-kärlsjukdomar, neurodegenerativa störningar och cancer.1 NOX-enzymhämmare har nyligen identifierats som ett lovande nytt experimentellt läkemedel i en ny terapeutisk klass.
SETANAXIB: ETT NYTT TILLVÄGAGÅNGSSÄTT FÖR PRIMÄR BILIÄR KOLANGIT
PBC är en progressiv och kronisk autoimmun leversjukdom som cirka 140 000 människor i USA lider av. Den autoimmuna responsen av PBC tros vara produktion av autoantikroppar riktade mot epitelcellerna i de små gallgångarna i levern, vilket resulterar i inflammation och skada på kanalcellerna och så småningom i förstörelse av gallgångarna.
När gallgångarna täpps till sker ackumulering av gallsyra i levern, ett tillstånd som kallas kolestas, till nivåer som är giftiga för levercellerna. Utan behandling förstörs aktiv levervävnad och ersätts av fibrös vävnad, vilket utsätter patienter med PBC för risk för leversvikt, samt en ökad risk för levercellscancer.
Trots att det finns flera tillgängliga behandlingar som åtgärdar inflammation, kolestas och ackumulering av gallsyra i samband med PCB finns det fortfarande ett betydande medicinskt behov bland patienter med PCB, särskilt beträffande en meningsfullt förbättrad livskvalitet.
FAS 2-STUDIE
Setanaxib undersöktes i en 24-veckors fas 2-studie med 111 patienter och har fått särläkemedelsklassificering för PBC i USA och Europa. Även om fas 2-studien inte uppfyllde det primära effektmåttet, uppfyllde studien viktiga sekundära effektmått relaterade till förändring i alkalisk fosfatas (ALP), leverstelhet och viktiga mått på livskvalitet.
Patienter som behandlades med setanaxib 400 mg uppnådde en signifikant minskning av alkaliskt fosfatas (ALP) på 12.9% jämfört med placebo (p<0,002) under den 24 veckor långa behandlingsperioden.
Dessutom hade setanaxib en mer uttalad effekt på ALP-reduktion och fibros i en fördefinierad patientpopulation med leverstelhet på ≥9,6 kPa. Patienter med förhöjd leverstelhet löper större risk för sjukdomsprogression.3 Hos patienter med en leverstelhet på ≥9,6 kPa uppnåddes med setanaxib 400 mg två gånger dagligen en minskning om 24 procent av ALP under den 24 veckor långa behandlingsperioden och en minskning om 22 procent av leverstelhet jämfört med en ökning om 4 procent med placebo (p= 0,038).
Behandling med setanaxib 400 mg resulterade i statistiskt signifikant positiv påverkan på trötthet, ett mycket vanligt och ofta uttalat symptom på PBC som befintliga behandlingar inte har effekt på, samt på emotionella och sociala aspekter.
| PBC-40 QoL Domains | Placebo | Setanaxib 400mg OD1 | Setanaxib 400mg BID2 | p value (400mg BID vs placebo at week 24) |
|---|---|---|---|---|
| General symptoms | 1.1 | 1.1 | -3.7 | 0.156 |
| Itch (Pruritus) | -6.8 | -11.4 | -9.5 | 0.443 |
| Emotional | 8.7 | 4.9 | -16.9 | 0.031* |
| Fatigue | 2.4 | 0.3 | -9.9 | 0.027* |
| Social | 9.3 | 8.1 | -7.7 | 0.003* |
| Cognitive | 5.2 | 16 | -1.9 | 0.332 |
Mean percent changes from Baseline in Quality of Life domains included in the PBC-40 questionnaire
* = p values statistically significant
1 = Once daily, 2 = Twice daily
Setanaxib uppvisade också en gynnsam säkerhetsprofil i en klinisk fas 1-studie på friska individer som utvärderade läkemedlets säkerhet och farmakokinetik vid doser upp till 800 mg.
FAS 2b/3 TRANSFORM-STUDIE
Calliditas har börjat rekryteringen till en registreringsgrundande 52-veckors, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie med en adaptiv fas 2b/3-design. Setanaxib kommer administreras till ca 318 patienter med PBC som har förhöjd leverstelhet och intolerans eller otillräckligt svar på UDCA. Reduktion i ALP är primärt effektmått. Viktiga sekundära effektmått inkluderar förändring i leverstelhet och effekt på klåda (pruritus) och trötthet.
SETANAXIB: RIKTAD MOT NOX4 EXPRESSION FÖR ATT BEHANDLA HUVUD- OCH NACKCANCER
En patients respons på immunonkologiska terapier kan påverkas av tumörens mikromiljö, i synnerhet av antalet tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) och cancerassocierade fibroblaster (CAFs) i tumören. Ett samband har fastställts mellan CAF och prognos vid skivepitelcancer i huvud och hals (SCCHN). NOX4 är starkt överuttryckt i CAFs och driver myofibroblastisk aktivering i tumören och skyddar tumören från CD8+ T-celler. Genom att rikta in sig på CAF med setanaxib har Calliditas för avsikt att förbättra patienternas respons på immunterapier. Med användning av en CAF-rik tumörmodell i möss resulterade administrering av setanaxib + pembrolizumab (jämfört med endera behandlingen ensam) i:
- Förbättrad penetration av TILs in i mitten av tumören
- Bromsad tumörtillväxt
- Förbättrad överlevnad
FAS 2 -STUDIE I SCCHN
I maj lanserade Calliditas en proof-of-concept fas 2-studie på patienter med skivepitelcancer i huvud och hals (SCCHN) för att undersöka setanaxib i kombination med immunterapi-inriktade CAFs. Cirka 50 patienter kommer att inkluderas i studien.
REFERENSER:
1. Altenhöfer S, Radermacher KA, Kleikers PW, Wingler K, Schmidt HHHW. Evolution of NADPH oxidase inhibitors: selectivity and mechanisms for target engagement. Antioxid Redox Signal. 2015;23(5):406-427. doi:10.1089/ars.2013.5814
2. Elbatreek MH, Mucke H, Schmidt HHHW. NOX inhibitors: from bench to naxibs to bedside. Handb Exp Pharmacol. 2021;264:145-168. doi:10.1007/164_2020_387
3. Mueller S, Sandrin L. Liver stiffness: a novel parameter for the diagnosis of liver disease. Hepat Med. 2010;2:49-67. doi:10.2147/hmer.s7394