Calliditas forskningsportfölj innehåller utvecklingsprogram baserade på en ny plattform av NOX-hämmare som inkluderar den ledande produktkandidaten setanaxib, den första NOX-hämmaren som nått klinisk utvecklingsfas. NOX-enzymhämmare är en ny terapeutisk klass av lovande nya experimentella läkemedel, som sedan 2019 är erkända av WHO då de godkände ”naxib” som en ny stam för dessa läkemedelsämnen. Calliditas förbereder nu studier med setanaxib i Primär Gallkolangit (PBC; eng., Primary Biliary Cholangitis) och huvud- och halscancer (SCCHN, eng., Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck).

NOX-enzymer

Nikotinamidadenindinukleotidfosfat (NADPH)-oxidaser, som även kallas NOX-enzymer, är de enda kända enzymerna som enbart är dedikerade till att producera ROS (reaktivt syre, eng., Reactive Oxygen Species) som sin primära och enda funktion.  De är transmembrana enzymer som överför elektroner från NADPH i cytoplasman över cellmembranet, vilket resulterar att ROS bildas. Det finns sju NOX-medlemmar, som var och en skiljer sig i sammansättning, aktiveringssätt och vilken typ av ROS de producerar. NOX1, NOX2, NOX3 och NOX5 överför elektroner från NADPH till molekylärt syre (syrgas) och producerar superoxidanjon (O2·−). NOX4, DUOX1 och DUOX2 producerar samtidigt huvudsakligen väteperoxid (H2O2).

ROS Diagram

Vid normala koncentrationer har ROS väsentliga funktioner i cellulära signaleringsprocesser, vilket hjälper till att reglera proliferation, differentiering och migration av cellerna, samt att modulera immunförsvaret, inflammation och fibros. Emellertid har störning av redoxjämvikt som NOX-enzymer skapat kopplats till flera sjukdomsmekanismer. Oxidativ stress, som orsakas av ett överskott av ROS, är sannolikt en vanlig underliggande mekanism för många sjukdomar, inklusive hjärt-kärlsjukdomar, neurodegenerativa störningar och cancersjukdomar. Setanaxib hämmar NOX1 och NOX4, enzymer som är inblandade i inflammations- och fibrosprocesser.

Setanaxib för behandling av PBC

Sjukdomsbakgrund PBC

PBC är en progressiv och kronisk autoimmun leversjukdom som orsakar en ond cirkel av immunskador på gallepitelceller, vilket resulterar i kolestas (förträngning av gallgångar), inflammation och fibros. Det är en sällsynt sjukdom och baserat på dess kända prevalensnivåer uppskattar vi att det finns cirka 140 000 patienter i USA, där den årliga incidensen varierar från 0,3 till 5,8 fall per 100 000. Ursprunget till detta autoimmuna svar tros vara produktion av cytotoxiska T-celler och B-cellshärledda autoantikroppar riktade mot epitelcellerna i de små gallgångarna i levern, vilket resulterar i inflammation och skada på kanalcellerna och så småningom i förstörelse av gallgångarna. När gallgångarna täpps till sker ackumulering av gallsyra i levern, ett tillstånd som kallas kolestas, till nivåer som är giftiga för levercellerna. Kolestas orsakar förstörelse av leverceller och bildandet av fibrös ärrvävnad.

Tidiga symtom på PBC är bland annat trötthet, kliande hud, torra ögon och muntorrhet. Allt eftersom sjukdomen fortskrider varierar symtomen från smärta i övre högra buken och rörelseorganen till ödem, gulsot, osteoporos, förhöjt kolesterol och hypotyreos. Om den förblir obehandlad, förstörs aktiv levervävnad och ersätts av fibrös ärrvävnad, vilket leder till leversvikt och behov av en levertransplantation. Individer med PBC löper också en större risk än den allmänna befolkningen att utveckla osteoporos och hepatocellulär cancer.

Nuvarande godkända behandlingar för PCB

Ursodeoxycholsyra, ett generiskt läkemedel även känt som ursodiol eller UDCA, och obeticholsyra, som marknadsförs som Ocaliva är de enda FDA och EMA -godkända läkemedlen för PBC. Dessa är främst att betrakta som antikolestatiska läkemedel. UDCA är en gallsyraanalog som inkorporeras i gallsyrapoolen, och ersätter andra mer giftiga gallsyror samt minskar inflammation och kolestas. Även om UDCA fortfarande är förstahandsbehandlingen för patienter med PBC, svarar endast 40 % till 60 % av patienterna adekvat på UDCA. Ocaliva är en modifierad naturlig gallsyra och en farnesoid X-receptor (FXR) agonist som modulerar gallsyrajämvikt, minskar gallsyrasyntesen och ökar dess eliminering. Trots dessa behandlingsalternativ finns det fortfarande ett icke tillfredsställt medicinskt behov bland PBC-patienter, särskilt när det gäller påverkan på livskvalitet.

Fas 2 Data

Setanaxib har undersökts i en 24-veckors fas 2-studie med 111 patienter och har fått särläkemedelsklassificering för PBC i USA och Europa. Även om fas 2-studien inte uppfyllde det primära effektmåttet, uppfyllde studien viktiga sekundära effektmått relaterade till förändring i alkalisk fosfatas (ALP), leverstelhet och viktiga mått på livskvalitet.

nox-inhibitor-platform-2

Setanaxib 400 mg två gånger dagligen uppnådde en statistiskt signifikant minskning av alkaliskt fosfatas (ALP) på 12.9% jämfört med placebo (p<0,002) under den 24 veckor långa behandlingsperioden.I en fördefinierad patientpopulation med leverstelhet på ≥9,6 kPa, hade setanaxib en mer uttalad effekt på ALP-reduktion och fibros. Patienter med förhöjd leverstelhet löper större risk för sjukdomsprogression. Hos patienter med en leverstelhet på ≥9,6 kPa, uppnådde setanaxib 400 mg två gånger dagligen, en 24 % minskning av ALP under den 24 veckor långa behandlingsperioden och en 22 % minskning av leverstelhet jämfört med en 4 % ökning för placebo (p= 0,038).

Dessutom, med behandling av setanaxib 400mg två gånger per dag, fanns det en statistiskt signifikant positiv påverkan på emotionella och sociala aspekter samt trötthet, ett mycket vanligt och ofta uttalat symptom på PBC som inte åtgärdas av befintliga behandlingar.

nox-inhibitor-platform-6
Mean percent changes from Baseline in Quality of Life domains included in the PBC-40 questionnaire
* = p values statistically significant
1 = Once daily, 2 = Twice daily

Setanaxib uppvisade också en gynnsam säkerhetsprofil i en klinisk fas 1-studie på friska individer, som utvärderade läkemedlets säkerhet och farmakokinetik vid doser upp till 800 mg två gånger per dag.

Fas 2b/3 TRANSFORM studie

Calliditas initierar för närvarande en randomiserad, placebokontrollerad och dubbelblind 52 veckors-studie med adaptiv fas 2b/3-design. Första patienten randomiserad den 15 februari 2022.

nox-inhibitor-platform-8

Setanaxib kommer att administreras som en tilläggsbehandling för ~318 patienter med PBC och med förhöjd leverstelhet och intolerans eller otillräckligt svar på UDCA vid så många som 150 undersökningscentra. Reduktion i ALP är primärt effektmått. Viktiga sekundära effektmått inkluderar förändring i leverstelhet och effekt på klåda (pruritus) och trötthet. Efter gynnsamma säkerhetsdata från fas 1-studien kommer denna studie att utvärdera två doseringsregimer på 1200 mg/dag och 1600 mg/dag. En interimsanalys kommer att genomföras när den 99:e randomiserade patienten har genomfört besöket i den 24:e veckan, vilket förväntas under första halvåret 2023, och den kommer att bestämma vilken dos av setanaxib som kommer att användas för fas 3-delen av studien. Slutdata från studien förväntas kunna läsas ut i slutet av 2024 eller början av 2025.

I augusti 2021 beviljades Calliditas Fast Track-status för setanaxib i PBC av FDA.

Setanaxib för behandling av huvud- och halscancer

Calliditas avser också att utforska setanaxib för behandling av huvud- och halscancer. Svaret på immunonkologiska terapier kan påverkas av tumörens mikromiljö, i synnerhet av antalet tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) och cancerassocierade fibroblaster (CAFs) i tumören. Ett samband har fastställts mellan CAF och prognos vid skivepitelcancer i huvud och hals (SCCHN).

NOX4 är starkt överuttryckt i CAFs och driver myofibroblastisk aktivering i tumören och skyddar tumoren från CD8+ T-celler. Att rikta in sig på CAF med setanaxib kan förbättra patienternas svar på immunterapier och kommer fungera som en tilläggsterapi. Det finns en ökande användning av pembrolizumab som 1:a linjens monoterapi hos patienter med återfall eller metastaserande SCCHN, även om responsefrekvensen är låg (eng., overall response rate, ORR, ca 20%).

I en CAF-rik tumörmodell i möss resulterade administrering av setanaxib + pembrolizumab (jämfört med var behandlingen ensam) i:

  • Förbättrad penetration av TILs in i mitten av tumören
  • Bromsad tumörtillväxt
  • Förbättrad överlevnad

Calliditas planerar en fas 2 (proof-of-concept)-studie på patienter med SCCHN, för att undersöka effekten av setanaxib i samband med immunterapi riktad mot CAF. ‘Studien kommer att involvera 50 patienter och första patienten randomiserad den 17 maj 2022.

poc-in-head-and-neck-trial-design