Översikt av Nefecon – Calliditas ledande produktkandidat

Nefecon är en patenterad, ny oral formulering av en etablerad och potent aktiv substans – budesonid – för riktad frisättning.1 Formuleringen ska leverera en dos till Peyers plack, det vill säga lymfatisk vävnad som främst påträffas i ileum, tunntarmens slutparti. Trots att IgAN drabbar njuren, kan det vara så att sjukdomen börjar i mukosala B-celler i Peyers plack som producerar IgA1, antikroppar som saknar sockerarten galaktos.2,3,4

Calliditas genomför för närvarande en stor global fas 3-studie av Nefecon för IgA-nefropati.5

Program för kliniska studier

NEFIGAN – vår fas 2b-studie

Nefecon studerades i en fas 2b-studie med 150 patienter, (NEFIGAN, NCT01738035) med ledande forskare på 62 platser i tio europeiska länder. 1,7 NEFIGAN var en dubbelblind, placebokontrollerad studie för IgAN-patienter som riskerade att utveckla terminal njursjukdom, eller ESRD. Studien bestod av tre behandlingsgrupper, 8 eller 16 mg Nefecon dagligen, respektive placebo, utöver behandling med RAS-blockad (optimerad blodtryckskontroll).

NEFIGAN uppnådde sitt primära effektmått om en minskning av proteinuri för gruppen som fick Nefecon (8 mg och 16 mg kombinerade) jämfört med placebo. Kvoten av protein och kreatinin i urinen (urine protein creatinine ratio, UPCR) användes som mått av proteinuri. Efter nio månaders behandling uppvisade patienterna som behandlades med placebo en ökning med 2,7 procent, medan patienterna i den kombinerade gruppen som fick 8 mg och 16 mg Nefecon uppvisade en statistiskt signifikant och kliniskt meningsfull minskning av proteinuri om 27,3 procent.1 Patienter som behandlats med 16 mg Nefecon uppvisade en statistiskt signifikant och kliniskt meningsfull stabilisering av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) nio och 12 månader efter påbörjad behandling. Patienter som fick placebo fortsatte däremot att visa en försämring av eGFR.1

Nefecon tolererades i allmänhet väl och förekomsten av biverkningar var likartad i alla grupper.1 Den vanligast rapporterade biverkningen, nasofaryngit (även känd som förkylning), rapporterades av liknande procentandelar av patienter i varje grupp. Inga patienter dog och ingen utvecklades till njursjukdom i slutstadiet.1

NefIgArd – vår fas 3-studie

Calliditas genomför för närvarande en global klinisk fas 3-studie (NCT03643965) med Nefecon mot IgAN.5

NefIgArd är vår tvådelade dubbelblinda och placebokontrollerade klinisk studie av Nefecon. Den är utformad för att utvärdera hur effektivt och säkert Nefecon är samt ta reda på hur pass väl substansen tolereras vid 16 mg/dag av patienter med primär IgAN som riskerar att utvecklas till ESRD.5 I november 2020 rapporterade vi topline-data från del A i studien.8 Den andra delen av studien (del B) fortsätter.

Del A, är en registreringsgrundande effekt- och säkerhetsstudie som låg till grund för inlämnandet av en ny läkemedelsansökan, eller NDA, till US Food and Drug Administration (FDA) i mars 20219, och en ansökan om marknadsföringstillstånd, eller MAA, till European Medicines Agency (EMA) i maj 202110. I september 2021 förlängde FDA PDUFA-måldatumet för Nefecons ansökan till den 15 december 2021.11 EMA:s kommitté för humanläkemedel (CHMP) fortsätter utvärderingen av MAA för Nefecon under tidslinjen för bedömning enligt myndighetens standardprocedur.12

Det primära effektmåttet i del A var minskningen av proteinuri hos de första 200 randomiserade och doserade patienterna, dvs samma effektmått som användes i den avslutade NEFIGAN-studien.1,6 Liksom i NEFIGAN-studien är ett viktig sekundärt effektmått skillnaden i njurfunktion mellan behandlade och placebopatienter mätt med eGFR.

Topline-resultat från Del A visade en statistiskt signifikant minskning av UPCR efter nio månaders behandling med 16 mg Nefecon, jämfört med placebo, med signifikant fortsatt förbättring efter 12 månader.8 Del A uppfyllde också sitt sekundära effektmått med en statistiskt signifikant skillnad i eGFR efter nio månaders behandling med 16 mg Nefecon jämfört med placebo.8 Sammantaget indikerade effektdata från nio månaders behandling med 16 mg Nefecon en signifikant och gynnsam effekt på nyckelfaktorer korrelerade till utveckling av ESRD för IgAN-patienter.8 Dessutom indikerar resultaten från del A att Nefecon i allmänhet tolererades väl och överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för Budesonid. Antalet uttag i studien var betydligt mindre än vad som sågs i fas 2b NEFIGAN-studien.8

Del B av NefIgArd är en bekräftande studie efter godkännande utformad för att ge bevis för långvarig njurskyddande effekt. Dess primära effektmått är skillnaden i njurfunktion mellan behandlade patienter och placebopatienter mätt som eGFR under en tvåårsperiod från början av doseringen. NefIgArd innefattar totalt 360 patienter med ytterligare 160 patienter inskrivna i del B utöver de 200 patienterna från del A. I januari 2021, meddelade Calliditas att alla 360 patienter hade registrerats i sin helhet samt att data från del B väntas utläsas under 2023.

Referenser

  1. Fellstrom BC, Barratt J, Cook H et al. Targeted-release budesonide versus placebo in patients with IgA nephropathy (NEFIGAN): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet 2017;389:2117–2127.
  2. Cornes JS. Peyer’s patches in the human gut. Proc R Soc Med 1965;58:716.
  3. Van Kruiningen HJ, West AB, Freda BJ, Holmes KA. Distribution of Peyer’s patches in the distal ileum. Inflamm Bowel Dis 2002;8:180–185.
  4. Barratt J, Rovin BH, Cattran D et al. Why target the gut to treat IgA nephropathy? KI Reports 2020;5:1620–1624.
  5. Calliditas Therapeutics AB. Efficacy and safety of Nefecon in patients with primary IgA (immunoglobulin A) nephropathy (Nefigard). 2019. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03643965 [accessed 28 April 2020].
  6. Calliditas Therapeutics AB. Surrogate marker and design of Calliditas Therapeutics’ IgA nephropathy phase 3 study agreed with the FDA. 2017. Available at: http://calliditas-clone.eklipsdevelopment.com/en/surrogate-marker-and-design-of-calliditas-therapeutics-iga-nephropathy-phase-3-study-agreed-with-the-fda-2271/ [accessed 15 May 2020].
  7. Calliditas Therapeutics AB. The effect of NEFECON® in patients with primary IgA nephropathy at risk of developing end-stage renal disease (NEFIGAN). 2015. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01738035 [accessed 22 October 2020].
  8. Calliditas Therapeutics AB. Calliditas Announces Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 NefIgArd Trial. 2020. Available at: http://calliditas-clone.eklipsdevelopment.com/en/calliditas-announces-positive-topline-results-from-pivotal-phase-3-nefigard-trial-3310/ [accessed 16 November 2020].
  9.   Calliditas Therapeutics AB. Calliditas Announces Submission of New Drug Application to U.S. FDA for Nefecon in Patients with Primary IgA Nephropathy. Available at: https://www.calliditas.se/en/calliditas-announces-submission-of-new-drug-application-to-u-s-fda-for-nefecon-in-patients-with-primary-iga-nephropathy-3463/ [accessed 8 October 2021]
  10.   Calliditas Therapeutics AB. Calliditas Announces Submission of Marketing Authorisation Application for Nefecon to the European Medicines Agency. Available at: https://www.calliditas.se/en/calliditas-announces-submission-of-marketing-authorisation-application-for-nefecon-to-the-european-medicines-agency-3547/ [accessed 8 October 2021]
  11.   Calliditas Therapeutics AB. PDUFA goal date extension for Nefecon NDA in the U.S. Available at: https://www.calliditas.se/en/pdufa-goal-date-extension-for-nefecon-nda-in-the-u-s-3809/ [accessed 8 October 2021]
  12.   Calliditas Therapeutics AB. Updated regulatory timeline for review of MAA in Europe. Available at: https://www.calliditas.se/en/updated-regulatory-timeline-for-review-of-maa-in-europe-3832/ [accessed 1 November 2021]