Översikt över NEFECON – Calliditas ledande produktkandidat

NEFECON är en patenterad, oral formulering av en potent och välkänd aktiv substans – budesonid – för riktad frisättning av läkemedlet till Peyers Plack, som finns i den nedre delen av tunntarmen. Det är här sjukdomen tros ha sitt ursprung enligt de senaste forskningsrönen. NEFECON härstammar från en beredningsteknik – TARGIT – som innebär att kapseln som innehåller den aktiva läkemedelssubstansen har en beläggning vilket möjliggör att den förblir intakt när den passerar magsäcken och tarmarna tills dess den når nedre delen av tunntarmen där den kemiska miljön, medför att kapseln löses upp och avger sitt innehåll.

Denna kombination av dos samt optimerade frisättningsegenskaper krävs för att läkemedlet ska vara verksamt och säkert hos patienter med IgAN. Effekt och säkerhet visades i en fas 2b studie som genomförts av företaget. En fördel utöver den aktiva substansens potenta lokala effekt, är att den har en mycket låg biotillgänglighet. Uppemot 90% inaktiveras i levern innan den når den systemiska cirkulationen. Det innebär att en hög koncentration kan användas lokalt men med begränsade systemiska exponering och biverkningar. Ett annat exempel när detta tillvägagångssätt har tillämpats är i behandling av astma där budesonid framgångsrikt använts för att lokalt behandla lungvävnad.

Calliditas genomför nu en stor global fas 3 studie av NEFECON för IgA.

Utvecklingsprogram

Slutförda studier

Effekten av läkemedlet för patienter med IgAN bedömdes inledningsvis i en multicenter öppen Fas 2a-studie (NCT00767221) med 16 patienter, där patienterna fick 8 mg NEFECON under sex månader vilket följdes av tre månaders uppföljning. Patienterna i den här studien uppvisade en genomsnittlig minskning av proteinuri med 23 procent när behandlingen avslutades, vilket följdes av en ytterligare reducering till 40 procent två månader därefter samt en ökning av eGFR på 8 procent. NEFECON undersöktes därefter i en Fas 2b-studie (NCT01738035) med 150 patienter som involverade ledande läkare på 62 kliniker i tio europeiska länder. Detta är fortfarande den största dubbelblinda studien som har genomförts med en produkt för patienter med IgAN. Det är också den enda framgångsrika randomiserade och placebokontrollerade studien som har genomförts.

Studien bestod av tre behandlingsgrenar, 8mg, 16mg NEFECON och placebo. Alla patienter hade IgAN bekräftad genom biopsi och behandlades med optimerad blodtryckskontroll. NEFECON eller placebo, gavs i form av kapslar, oralt, en gång om dagen i nio månader. Under den tiden fortsatte även behandlingen med RAS-blockad (hämning av renin-angiotensinsystemet).

Efter de nio månaderna observerades patienterna under ytterligare tre månader. Det primära effektmåttet var en
minskning av proteinuri definierat som kvoten av protein och kreatinin i urinen (urine protein creatinine ratio, UPCR). Detta effektmått uppnåddes under en planerad interimsanalys efter att de första 90 patienterna hade slutfört nio månaders behandling. De patienterna som fick 16 mg och 8 mg av NEFECON visade en minskning av UPCR om 27,3 respektive 21,5 procent, medan de patienter som behandlades med placebo uppvisade en ökning med 2,7 procent.

Betydande skillnader observerades också i eGFR mellan de grupper som behandlades med NEFECON och placebo. Patienterna i placebogruppen uppvisade en minskning med 9,8 procent av eGFR under de nio månader som behandlingen pågick, medan gruppen som fick 16 mg NEFECON uppvisade en ökning på 0,6 procent och gruppen som fick 8 mg NEFECON uppvisade en minskning på 0,9 procent. Det observerades inga allvarliga biverkningar så som svåra infektioner eller signifikant påverkan på det metaboliska systemet (blodtryck, viktökning, diabetes m.m.), vilket är typiska bieffekter av behandlingar med systemiska glukokortikosteroider.

De erhållna resultaten stöder tesen att NEFECON motverkar en försämring av njurfunktionen och även potentiellt främjar en liten förbättring. Förbättringen tyder på att NEFECON med sin attraktiva effekt- och säkerhetsprofil kan ha en viktig sjukdomsmodifierande verkan, vilket skulle kunna hjälpa till att fördröja behandling med dialys eller eventuellt ta bort behovet av dialys. Om förbättringen bekräftas i fas 3 studien kan denna verkan ge ytterligare incitament till läkarna att behandla patienter i ett tidigt stadium av sjukdomen för att återfå och stabilisera den existerande njurfunktionen hos patienten.

Utformningen av Fas 3-studien

Den planerade randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade Fas 3-studien kommer att ha en i allt väsentligt liknande utformning som den genomförda Fas 2b-studien. Studien är uppdelad i en behandlingsfas (Del A) och en långsiktig observationsfas (Del B). Upp till 450 patienter med IgAN, bekräftad genom biopsi, och som behandlas med optimal eller högst tolererbar blodtrycksmedicin kommer att randomiseras i denna studie i 15–20 länder; inklusive exempelvis Australien och utvalda länder i Nordamerika och Europa. I Del A kommer patienterna antingen få oralt 16 mg NEFECON eller placebo dagligen i nio månader tillsammans med optimerad RAS-behandling, följt av en observationsperiod om tre månader. Därefter fortsätter patienterna in i Del B, vilket är en långsiktig observationsfas, där deras eGFR kommer att följas och mätas.

Data från studien kommer att analyseras i två delar. Den första analysen kommer att genomföras efter att de 200 första, randomiserade patienterna har slutfört Del A. Det primära effektmåttet är en minskning av proteinuri och kommer att utgöra grunden för ett accelererat godkännande i USA samt villkorat godkännande i EU. Detta kommer, baserat på positiva data, att möjliggöra marknadsföring och kommersialisering av läkemedlet i USA och i Europa, efter den förväntade handläggningstiden för en så kallad New Drug Application hos FDA respektive Marketing Authorisation Application hos EMA.

Studieanalysen av Del B är utformad för att kunna validera proteinuri som en surrogatmarkör och är händelsebaserad. En händelse definierats som en relevant minskning av eGFR från utgångläget. Vi förväntar oss färre händelser i den grupp som behandlas med NEFECON. Calliditas kan välja att genomföra en interims analys under Del B efter att alla 450 patienter har genomgått behandling.

Andra potentiella indikationer

Med anledning av att Nefecon frigörs lokalt och inaktiveras i levern har Calliditas identifierat två potentiella indikationer som är av särskilt intresse. Dessa är autoimmun hepatit (autoimmune hepatitis, AIH och primär gallkolangit (primary biliary cholangitis, PBC).