Översikt av Nefecon – Calliditas ledande produktkandidat

Tänkt verkningsmekanism

Nefecon är en produkt under utveckling som inte är godkänd av regulatoriska myndigheter någonstans.
Edsbäcker S et al. Gastroenterology 1993;104:A695; Fellstrom BC et al. Lancet 2017;389:2117; Smith AC et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:3520; Watts P et al. Expert Opin Drug Deliv 2005;2:159

Nefecon är en patenterad, oral formulering under utveckling av en potent och välkänd aktiv substans – budesonid – för riktad frisättning.1 Formuleringen är utvecklad för att ta läkemedlet till ileum, den nedre delen av tunntarmen, där den högsta koncentrationen av Peyers plack finns och där sjukdomen tros ha sitt ursprung.1-3

Nefecon har en enteroteknologi i två steg som låter läkemedlet passera genom magen och tarmen utan att absorberas där den aktiva substansen frisätts under lång tid först då den når ileum, där det mesta av Peyers plack finns.3,4

Nefecons optimerade profil vad gäller dos och frisättning är avsedd att ha en lokal effekt. En annan fördel med att använda den här aktiva substansen är dess mycket låga biotillgänglighet – omkring 90 procent inaktiveras i levern innan den når den systemiska cirkulationen. Det innebär att en hög koncentration kan nås lokalt där det behövs, vilket begränsar systemisk exponering och biverkningar.

Calliditas genomför nu en stor global fas 3-studie av Nefecon för IgA-nefropati.6,7

Kliniska studier

NEFIGAN – vår fas 2b-studie

Nefecon undersöktes i fas 2b-studien NEFIGAN (NCT01738035) med 150 patienter och ledande forskare vid 62 kliniker i tio europeiska länder. Den här studien är fortfarande den största dubbelblinda fas 2-studien med en produkt under utveckling för IgAN-patienter. NEFIGAN var en dubbelblind, placebokontrollerad fas 2-studie där IgAN-patienter som löpte risk att utveckla njursjukdom i slutskedet (ESRD) randomiserades så att de fick antingen 8mg eller 16mg Nefecon per dag eller placebo. Alla patienter behandlades samtidigt med RAS-blockad (optimerad blodtryckskontroll), förstahandsvalet av behandling inom vården för att sänka blodtrycket.

NEFIGAN uppnådde sitt primära effektmått om en minskning av proteinuri i patientgruppen som fick Nefecon 16 mg/dag jämfört med placebogruppen. Efter nio månaders behandling visade patienterna som fick placebo en ökning med 2,7 procent av proteinuri, definierat som protein-kreatininkvoten i urinen (UPCR), medan patientgruppen som fick Nefecon 16 mg/dag uppvisade en statistiskt signifikant och medicinskt betydelsefull minskning i proteinuri om 27,3 procent. 1

Mätt som glomerulär filtrationshastighet (eGFR) visade NEFIGAN-studien också på medicinsk nytta. Patienter som behandlades med Nefecon uppvisade en stabilisering i eGFR medan patienter som fick placebo fortsatte att visa en försämring av eGFR.

Studieresultaten gav stöd åt tesen att Nefecon kan motverka en försämring av njurfunktionen.

NefigArd – vår fas 3-studie

Calliditas genomför nu en global registeringsgrundande fas 3-studie (NCT03643965) på IgAN med Nefecon.6,7,9

NefIgArd är vår dubbelblinda, placebokontrollerade studie i två delar på IgAN som designats för att utvärdera effekt, säkerhet och tolererbarhet vad gäller 16 mg Nefecon per dag i patienter med primär igAN som löper risk att utveckla ESRD. Huvudresultaten för den första delen (del A) av studien meddelades i November 2020. Den andra delen av studien (del B) pågår nu.

Del A är den registreringsgrundande effekt- och säkerhetsstudien som väntas utgöra underlaget för en ansökan om marknadsgodkännande till FDA (New Drug Application, NDA) och EMA (Marketing Authorization Application, MAA). Det primära effektmåttet i del A var minskning av proteinuri bland de första 200 randomiserade och doserade patienterna, samma mått som användes i den avslutade NEFIGAN-studien.1,6 Dessutom är ett sekundärt effektmått skillnaden i njurfunktion mellan behandlade och placebopatienter mätt som eGFR.

Analysen av det primära effektmåttet visade på en genomsnittlig minskning på 31 procent i gruppen som fick 16 mg jämfört med startpunkten, medan placebogruppen visade en genomsnittlig minskning på 5 procent jämfört med startpunkten, vilket gav en genomsnittlig minskning om 27 procent vid 9 månader (p=0.0005) i 16 mg-gruppen jämfört med placebo. Det viktiga sekundära effektmåttet eGFR visade en behandlingsnytta på 7 procent jämfört med placebo vid 9 månader, en återspegling av stabilisering i behandlingsgruppen och en minskning om 7 procent av eGFR i placebogruppen (p=0.0029). Nefecon var generellt väl tolererat och konsistent med den kända säkerhetsprofilen hos budesonid.11

 

Referenser

  1. Fellstrom BC, Barratt J, Cook H et al. Targeted-release budesonide versus placebo in patients with IgA nephropathy (NEFIGAN): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet 2017;389:2117–2127.
  2. Cornes JS. Peyer’s patches in the human gut. Proc R Soc Med 1965;58:716.
  3. Van Kruiningen HJ, West AB, Freda BJ, Holmes KA. Distribution of Peyer’s patches in the distal ileum. Inflamm Bowel Dis 2002;8:180–185.
  4. Watts P, Smith A. TARGIT technology: coated starch capsules for site-specific drug delivery into the lower gastrointestinal tract. Expert Opin Drug Deliv 2005;2:159–167.
  5. Edsbacker S, Andersson T. Pharmacokinetics of budesonide (Entocort EC) capsules for Crohn’s disease. Clin Pharmacokinet 2004;43:803-821.
  6. Barratt J, Rovin BH, Cattran D et al. Why target the gut to treat IgA nephropathy? KI Reports 2020;5:1620–1624.
  7. Calliditas Therapeutics AB. Efficacy and safety of Nefecon in patients with primary IgA (immunoglobulin A) nephropathy (Nefigard). 2019. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03643965 [accessed 28 April 2020].
  8. Calliditas Therapeutics AB. The effect of NEFECON® in patients with primary IgA nephropathy at risk of developing end-stage renal disease (NEFIGAN). 2015. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01738035 [accessed 22 October 2020].
  9. Calliditas Therapeutics AB. Surrogate marker and design of Calliditas Therapeutics’ IgA nephropathy phase 3 study agreed with the FDA. 2017. Available at: https://www.calliditas.se/en/surrogate-marker-and-design-of-calliditas-therapeutics-iga-nephropathy-phase-3-study-agreed-with-the-fda-2271/ [accessed 15 May 2020].
  10. Calliditas Therapeutics AB. Calliditas Therapeutics to host conference call on positive topline results from pivotal phase 3 NefIgArd trial. 2020. Available at: https://www.calliditas.se/en/calliditas-therapeutics-to-host-conference-call-on-positive-topline-results-from-pivotal-phase-3-nefigard-trial-3312/ [accessed 16 November 2020].
  11. Calliditas Therapeutics AB. Calliditas Announces Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 NefIgArd Trial. 2020. Available at: https://www.calliditas.se/en/calliditas-announces-positive-topline-results-from-pivotal-phase-3-nefigard-trial-3310/ [accessed 16 November 2020].