NOX-enzymhämmare: En ny approach för flera indikationer
NOX-enzymer, även kallade nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat-oxidaser, är de enda kända enzymerna med produktionen av reaktiva syreföreningar som primär och enda funktion. I lämpliga koncentrationer hjälper reaktiva syreföreningar till att reglera tillväxten, differentieringen och migrationen av celler samt modulerar det ospecifika immunsvaret, inflammation och fibros.
Störningar av redoxjämvikten har kopplats till flera sjukdomsmekanismer, och oxidativ stress orsakad av förhöjda nivåer av reaktiva syreföreningar är sannolikt en underliggande mekanism för många sjukdomar, inklusive kardiovaskulära sjukdomar, neurodegenerativa sjukdomar och cancer. NOX-enzymhämmare utgör en ny klass av lovande läkemedelskandidater.
SETANAXIB: RIKTAR IN SIG PÅ NOX4 FÖR ATT BEHANDLA HUVUD- OCH HALSCANCER
Patientens respons på immunterapi kan påverkas av mikromiljön i tumören, i synnerhet av antalet tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) och cancerassocierade fibroblaster (CAF). Förhållandet mellan CAF och prognosen vid skivepitelcancer i huvud och hals har fastställts och visat att NOX4 är överuttryckt i CAF. Detta överuttryck driver aktivering av myofibroblaster i tumörerna och skyddar dem från CD8+ TIL. Calliditas utvärderar setanaxib i en pågående klinisk studie i patienter med huvud- och halscancer baserat på lovande prekliniska in vivo-data, som tyder på att setanaxib skulle kunna förbättra effekten av immunonkologiska behandlingar. Vid användning av en CAF-rik tumörmodell i möss resulterade administrationen av setanaxib + pembrolizumab (jämfört med endera behandlingen ensam) i:
- Minskad tumörvolym
- Förbättrad överlevnad
- Förbättrad immuncellspenetration till tumörens kärna
FAS 2-STUDIE AV SKIVEPITELCANCER I HUVUD OCH HALS
Calliditas genomför nu en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas 2 proof-of-concept studie som undersöker effekten av oralt administrerad setanaxib 800 mg två gånger dagligen i kombination med pembrolizumab 200 mg, administrerat intravenöst var tredje vecka. Patientpopulationen består av minst 50 patienter med recidiverande eller metastaserande skivepitelkarcinom i huvud och hals och tumörer med måttliga eller höga nivåer av cancerassocierade fibroblaster. En schematisk bild av studiens design framgår nedan.
En tumörbiopsi tas före randomiseringen och efter cirka nio veckors behandling. Behandlingen fortsätter fram till dess att sjukdomen blir progressiv eller toxiciteten blir för svår, i enlighet med standardpraxis för onkologiska studier. Interimdata lästes ut i i juli 2023 och Calliditas förväntar sig att studiens slutliga data ska utläsas under första halvan av 2024.
Ytterligare information om denna studie (referens: NCT0532365) är tillgänglig på www.clinicaltrials.gov.
FAS 2-STUDIE AV SKIVEPITELCANCER I HUVUD OCH HALS: INTERIMDATA
I juli 2023 lästes interimdata från studien ut. Dessa data visade på lovande tidiga kliniska resultat med avseende på progressionsfri överlevnad och ger stöd för setanaxibs förmodade antifibrotiska verkningsmekanism. Analysen baserades på data från 20 patienter med recidiverande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals, varav 16 patienter hade en utvärderingsbar tumörstorlek och resultat relaterade till progressionsfri överlevnad.
För tolv patienter fanns tumörbiopsier från både före och efter behandlingen som var utvärderingsbara. Biomarköranalysen omfattade transkriptomik och utvärderade patologiska markörer såsom SMA, Foxp3 regulatoriska T-celler och PDL-1 Combined Positive Score. Vad gäller den progressionsfria överlevnaden var sju av 16 utvärderingsbara patienter progressionsfria, antingen med en stabil sjukdom eller partiell respons, av dessa patienter fick sex setanaxib och en tillhörde placeboarmen. Sex av sju patienter fick fortfarande prövningsläkemedlet vid tidpunkten för datautläsningen, och den längsta perioden på prövningsläkemedel var 21 veckor, för en patient i setanaxib-gruppen.
Transkriptomik visade att de två signalvägar som påverkades mest av behandlingen var fibrosrelaterade (signalmekanismen för idiopatisk lungfibros och aktiveringsmekanismen för leverfibros/hepatiska stellatceller), vilket stödjer den förmodade verkningsmekanismen på aktiverade cancerassocierade fibroblaster vid huvud- och halscancer samt en potentiell antifibrotisk effekt i Calliditas övriga pågående kliniska program.
Den patologiska analysen gav preliminära bevis på ökningen av den immunologiska aktiviteten i tumörer hos patienter behandlade med setanaxib, med positiva förändringar av Foxp3 och PDL-1 CPS. Då SMA-nivåerna inte var balanserade mellan grupperna vid baslinjen och tumörbiopsierna i allmänhet var små, var det inte möjligt att dra några slutsatser om minskning av SMA efter behandling med setanaxib
SETANAXIB VID PRIMÄR GALLKOLANGIT
PBC (primär gallkolangit) är en progressiv och kronisk autoimmun leversjukdom som orsakar immunskador på gallepitelceller, vilket resulterar i kolestas och fibros. Detta är en sällsynt sjukdom, och baserat på dess kända prevalensnivåer uppskattar vi att det finns cirka 140 000 patienter i USA, där den årliga incidensen varierar från 0,3 till 5,8 fall per 100 000. I augusti 2021 beviljades Calliditas fast track-status av FDA för setanaxib som behandling vid primär gallkolangit.
Ursodeoxicholsyra, ett generiskt läkemedel, även kallat ursodiol eller UDCA, och obeticholsyra, marknadsfört som Ocaliva, är de enda behandlingarna för primär gallkolangit som godkänts av FDA och Europeiska kommissionen. Trots dessa behandlingsalternativ finns det fortfarande ett stort medicinskt behov bland patienter med primär gallkolangit, särskilt med avseende på livskvalitet.
Data från en fas 2-studie med setanaxib i 111 patienter med PBC med visade att setanaxib hade mer uttalad effekt på fibros och ALP-reducering (alkaliskt fosfatas, en etablerad oberoende prediktor vid prognosticeringen av PBC) hos patienter med uppskattad leverfibros på stadium F3 eller högre. Patienter med förhöjd leverstelhet löper högre risk för att sjukdomen ska förvärras.
Calliditas genomför nu en randomiserad, placebokontrollerad och dubbelblindad fas 2b-studie i patienter med PBC och förhöjd leverstelhet. Datautläsning från studien förväntas ske i mitten av 2024.
SETANAXIB VID ALPORTS SYNDROM
Alports syndrom är en genetisk sjukdom som orsakas av mutationer i de gener som kodar för kollagen typ IV. Typ IV-kollagenets alfakedjor är främst belägna i njurarna, ögonen och hörselsnäckan, och sjukdomen är förknippad med njursjukdom, hörselnedsättningar och ögonförändringar. Patienterna utvecklar så småningom proteinuri, hypertoni, progressiv förlust av njurfunktion (en gradvis minskning av GFR) samt kronisk njursvikt (ESRD).
Enligt uppskattningar har cirka 67,000 personer i USA denna sjukdom som är en betydande orsak till kronisk njursjukdom och leder till kronisk njursvikt hos ungdomar och unga vuxna. Sjukdomen står för mellan 1,5 och 3,0 procent av alla barn som får njurersättningsbehandling i Europa och USA.
Med stöd från prekliniskt arbete har Calliditas initierat en randomiserad, placebokontrollerad fas 2 studie av Alports syndrom hos cirka 20 patienter. Studien ska utvärdera den övergripande säkerheten samt påverkan på proteinuri. Studien inleddes i november 2023, och datautläsningen kommer att ligga till grund för beslut om att eventuellt genomföra ett fullständigt regulatoriskt program för Alports syndrom.
Calliditas läkemedel setanaxib klassificerades som särläkemedel för behandling av Alports syndrom av FDA i september 2023, och av Europeiska Kommissionen i november 2023.