Sjukdomsöversikt

Barratt J et al. Nephrology (Charlton) 2007;12:275; Barratt J & Feehally J. Semin Nephrol 2011;31:349; Coppo R et al. Contrib Nephrol 1993;104:162; Gregory RL. Lab Med 1994;25:724; Harper SJ et al. Kidney Int 1994:45;836; Kokubo T et al. J Am Soc Nephrol 1998;9:2048; Lafayette RA. Transl Res 2014;163:3; Lafayette RA & Kelepouris E. Am J Nephrol 2018;47:43; Macpherson AJ et al. Mucosal Immunol 2008;1:11; Rodrigues JC et al. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12;677; Smith AC et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:3520; Suzuki H et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1795

IgA-nefropati (IgAN) – även känd som Bergers sjukdom – är den vanligaste formen av kronisk njurinflammation (glomerulonefrit) i västvärlden. Det är en allvarlig progressiv autoimmun sjukdom, och upp till 50 procent av patienterna som diagnosticeras med IgAN drabbas av terminal njursvikt (ESRD) inom tjugo år.1-3 Detta kräver dialys eller njurtransplantation, vilket kraftigt försämrar patientens livskvalitet och innebär stora kostnader för vården.

För att få reda på mer om hur IgAN påverkar patienter och svårigheter de får utstå på grund av icke tillgodosedda behov av behandling kan du titta på den här videon, ett segment ur ett avsnitt av “Behind the Mystery” https://thebalancingact.com/behind-the-mystery-iga-nephropathy/

IgAN, IgA nephropathy, ESRD, end-stage renal disease, dialysis, renal failure, renal function decline

IgAN är en sällsynt sjukdom och klassas som en särläkemedelssjukdom i både USA och Europa. Calliditas ledande läkemedelskandidat Nefecon har tilldelats särläkemedelsklassificering för behandling av IgA-nefropati i USA och i EU men är ännu inte godkänd för att användas i något land.

IgAN – en börda

IgAN, IgA nephropathy, burden of disease, glomerulonephritis

IgAN är en betydande orsak till ESRD och orsakar ett stort antal fall av ESRD per år i USA. Enligt kvartalsuppdateringen i oktober 2020 från USA Renal Data System (”USRDS”) uppgick antalet patienter med ESRD i USA under tredje kvartalet 2019 till 796 128, med en incidens under 2018 på 130 472 patienter. ESRD och CKD (kronisk njursjukdom) tar alltså en betydande andel av sjukvårdens resurser i anspråk. 4,5 Vården av patienter med ERSD uppskattades kosta 49,2 miljarder USD 2020. 4

Den årliga kostnaden för dialys uppskattas till mellan 70 000 och 200 000 USD per patient med en total kostnad för bloddialys i USA på 42 miljarder USD. En njurtransplantation kostar I genomsnitt ungefär 415 000 USD med en total årlig kostnad i USA på 7 miljarder USD

IgAN, IgA nephropathy, ESRD, end-stage renal disease, CKD, chronic kidney disease, healthcare burden, cost

Patofysiologi hos IgAN: Kopplingen tarm-njure och Peyers plack

IgA är en viktig antikropp för immunsystemet genom att den skyddar kroppen från främmande organismer som bakterier och virus. Merparten av cirkulerande IgA1 är monomert, kraftigt O-galaktosylerat och kommer från plasmaceller i benmärgen. 6-9 Plasmaceller som finns i slemhinnor syntetiserar och avger däremot ett IgA1 på slemhinnans yta som är övervägande dimert eller polymert och svagt O-galaktosylerat (IgA1 av slemhinnetyp). 6-8

IgAN, IgA nephropathy, bone marrow, mucosal surfaces, mucosal-type IgA1, IgA1, galactose-deficient

Den punkt på IgA-molekylens gångjärnsregion som saknar galaktosenheter är immunogen. Den drar därför till sig andra antikroppar som tillsammans bildar immunkomplex som fastnar i glomeruli, njurens filtrerande membran. När immunkomplexet fastnat börjar en inflammatorisk respons som skadar njuren och slutligen förstör njurens filtreringsmekanism. Ansamlingen och deponeringen av de här IgA-immunkomplexen ger en långsam, progressiv försämring av njurens funktion 10-12

IgAN, immunoglobulin A nephropathy, immunoglobulin A immune complex, IgA-IC, mesangium

Enligt olika teorier om IgANs ursprung och förlopp tyder mycket på att IgAN är en sjukdom som inte börjar i själva njuren i utan i tarmen, närmare bestämt i ileum, där Peyers plack finns. 13-15
Patienter med IgA-nefropati har förhöjda nivåer av IgA1 av slemhinnetyp. Studier har visat att den typ av IgA som deponeras i det glomerulära mesangium i patienter med IgAN är identiskt med det IgA som produceras i tarmsystemet, det vill säga polymert IgA1 av slemhinnetyp. 9,16 Peyers plack som finns i magassocierad lymfvävnad i ileum har identifierats som en viktig upphovskälla till IgA1 av slemhinnetyp.
17,18

IgAN, IgA nephropathy, gut–kidney axis, mucosal-type IgA1, IgA1, Peyer’s patches

Njuren är ett komplext organ vars uppgifter inkluderar hormonproduktion, mineralabsorption, filtrering av blod samt avlägsnande av restprodukter. Kreatininnivåerna i blodet används för att beräkna eGFR (estimated glomerular filtration rate), som är ett mått på njurens förmåga att filtrera blodet. Således är eGFR ett mått på njurfunktion – ju lägre eGFR, desto mindre kvarvarande njurfunktion. När sjukdomen fortskrider försämras eGFR, och en stor andel av patienterna drabbas slutligen av ESRD. En patient med ESRD behöver dialys eller njurtransplantation för att överleva.

IgAN, IgA nephropathy, kidney, renal function, CKD, chronic kidney disease, glomeruli

 

Några av de mest framträdande IgA-nefropati-specialisterna i världen ingår som externa rådgivare och medlemmar i företagets vetenskapliga råd.

Jonathan Barratt
Professor, Department of Infection, Immunity and Inflammation, University of Leicester; Honorary Consultant Nephrologist in the John Walls Renal Unit, Leicester General Hospital, Leicester, Storbritannien
VISA BIOGRAFI
Jonathan Barratt
Professor, Department of Infection, Immunity and Inflammation, University of Leicester; Honorary Consultant Nephrologist in the John Walls Renal Unit, Leicester General Hospital, Leicester, Storbritannien

Dr. Barratt leder Renal Research Group inom College of Life Sciences, University of Leicester och ansvarar för en grupp med 20 forskare med inriktning på grundläggande vetenskap och translationella studier i IgA-nefropati. Han leder IgA Nephropathy Rare Disease Group för UK National Registry of Rare Kidney Diseases (RaDaR) och är ledamot i styrkommittén för International IgA Nephropathy Network.

Dr. Barratt är huvudprövare och medlem av vetenskapliga råd för ett antal internationella randomiserade kontrollerade kliniska prövningar i IgA-nefropati, samt medlem i American Society of Nephrology:s Kidney Health Initiative, där också FDA är representerat: Identifying Surrogate Endpoints for Clinical Trials in IgA Nephropathy Workgroup. Han är en redaktionell medlem för Kidney International och Clinical Journal of the American Society of Nephrology, sitter i Kidney Research UK Grants Committee, samt är medlem av Renal GeCIP (Genomics England Clinical Interpretation Partnerships) och UK Glomerulonephritis Clinical Study Group.

Innehav i Calliditas Therapeutics AB: –

Daniel C. Cattran
Professor of Medicine, University of Toronto; Senior Scientist, Toronto General Research Institute, Toronto, Ontario, Kanada
VISA BIOGRAFI
Daniel C. Cattran
Professor of Medicine, University of Toronto; Senior Scientist, Toronto General Research Institute, Toronto, Ontario, Kanada

Dr. Cattran tog läkarexamen vid University of Toronto Medical School. Han gjorde sin forskarutbildning i både Toronto, Kanada och Sydney, Australien. Han är för närvarande professor i medicin vid University of Toronto och en seniorforskare vid Toronto General Research Institute. Han var huvudorganisatör och är ordförande för Toronto Glomerulonephritis Registry, som för närvarande omfattar över 10 000 fall av biopsi-diagnostiserad glomerulonefrit. Han har publicerat över 200 artiklar i vetenskapliga tidskrifter och mer än 30 bokkapitel, relaterade till sjukdomsförlopp i glomerulonefrit samt resultat av medicinsk behandling i kliniska studier.

Dr. Cattran har ingått i redaktionen för både American Journal of Kidney Disease och Journal of the American Society of Nephrology och har nyligen avslutat sex år som biträdande redaktör för Kidney International. Han är på redaktionen för Up-to-Date och är för närvarande författare/medförfattare till flera av deras artiklar inom glomerulära sjukdomar. Han har också haft ett antal positioner i Canadian Society of Nephrology, däribland ordförande. Dr. Cattran har haft ett antal positioner inom American Society of Nephrology, inklusive två perioder på forskarutbildningsnämnden och var tidigare medlem i ASN Glomerular Disease Advisory Group.

Innehav i Calliditas Therapeutics AB: –

Jürgen Floege
Professor, head of the Department of Renal and Hypertensive Diseases, Rheumatological and Immunological Diseases (Medicine II) at the Aachen University Hospital; Director of the Department of Nephrology and Clinical Immunology at the University of Aachen, Aachen, Tyskland
VISA BIOGRAFI
Jürgen Floege
Professor, head of the Department of Renal and Hypertensive Diseases, Rheumatological and Immunological Diseases (Medicine II) at the Aachen University Hospital; Director of the Department of Nephrology and Clinical Immunology at the University of Aachen, Aachen, Tyskland

Dr. Floege är medlem av styrelsen för KDIGO, ett samfund som utvecklar globala riktlinjer för behandling inom nefrologi. Han är Distinguished Fellow vid ERA-EDTA och mottagare av 2018 års ERA-EDTA-pris för framstående kliniska bidrag inom nefrologi, avgående ordförande för German Society of Nephrology samt tillträdande president för German Society of Internal Medicine, Europas största professionella medicinska sammanslutning.

Tillsammans med professorerna Richard Johnson, Marcello Tonelli och John Feehally redigerar han den bästsäljande läroboken ”Comprehensive Clinical Nephrology”. Slutligen är Dr. Floege biträdande redaktör för Kidney International sedan januari 2018 och medlem i redaktionen för Journal of the American Society of Nephrology, Nature Reviews Nephrology, Journal of Nephrology och andra tidskrifter. Hans vetenskapliga arbete omfattar cirka 550 publikationer samt 40 bokkapitel.

Innehav i Calliditas Therapeutics AB: –

Richard Lafayette
Professor of Medicine (Nephrology), the Stanford University Medical Center; Director, the Stanford Glomerular Disease Center, Stanford, Kalifornien, USA
VISA BIOGRAFI
Richard Lafayette
Professor of Medicine (Nephrology), the Stanford University Medical Center; Director, the Stanford Glomerular Disease Center, Stanford, Kalifornien, USA

Dr. Lafayette är Professor of Medicine (Nephrology) vid Stanford University Medical Center. Han är grundare av och Director vid Stanford Glomerular Disease Center och dess utbildningsprogram. Han har ett långvarigt intresse för glomerulära sjukdomar med fokus på IgA-nefropati. Detta intresse har lett till många analyser och en del klarlägganden av patogenesen i IgA-nefropati. Dr. Lafayette har även lett många kliniska prövningar. Han har mer än 25 års klinisk erfarenhet och har publicerat mer än 125 publikationer, inklusive 75 artiklar i vetenskapliga tidskrifter. Han är fortfarande passionerad i arbetet med att upptäcka säkrare och effektivare behandlingar för patienter.

Innehav i Calliditas Therapeutics AB: –

Brad H. Rovin
Professor, Head Division of Nephrology och Vice Chairman of Medicine for Research vid Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, Ohio, USA
VISA BIOGRAFI
Brad H. Rovin
Professor, Head Division of Nephrology och Vice Chairman of Medicine for Research vid Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, Ohio, USA

Dr. Rovin är Lee A. Hebert Distinguished Professor of Nephrology. Han tog sin kandidatexamen i kemiteknik från Northwestern University i Evanston, Illinois, och sin doktorsexamen i medicin från University of Illinois Medical School i Chicago, Illinois.

Han avslutade sin specialistutbildning i internmedicin på Barnes sjukhus i St. Louis, Missouri och vid Washington University School of Medicine, St. Louis. Dr. Rovin studerar patogenesen av glomerulära sjukdomar. Hans forskning har fokuserat på utveckling av biomarkörer för glomerulära sjukdomar. Han studerar också experimentella terapier för att hitta nya behandlingar för glomerulära sjukdomar. Dr. Rovin har grundat en tvärvetenskaplig klinik för lupus, vaskulit och glomerulonefrit och leder ett avancerat utbildningsprogram inom autoimmuna sjukdomar för nefrologer och reumatologer.

Innehav i Calliditas Therapeutics AB: –

Vladimir Tesar
Professor, Chef för avdelningen. Professor, Head of the Department of Nephrology, 1st Faculty of Medicine, Charles University, Prag, Tjeckien
VISA BIOGRAFI
Vladimir Tesar
Professor, Chef för avdelningen. Professor, Head of the Department of Nephrology, 1st Faculty of Medicine, Charles University, Prag, Tjeckien

Dr. Tesar är för närvarande chef för Department of Nephrology vid universitetssjukhuset i Prag. Tidigare var han vicedekan vid medicinutbildningen, Charlesuniversitetet i Prag. Han var medlem i rådet för ERA-EDTA och dess vetenskapliga råd och är för närvarande ordförande för dess arbetsgrupp för immunogenirologi. Han har författat och medförfattat ett stort antal vetenskapliga artiklar och föreläst på många nationella och internationella konferenser. Dr. Tesars huvudområden är glomerulära sjukdomar, njursjukdomar och njursjukdomskomplikationer.

Innehav i Calliditas Therapeutics: –

Hérnan Trimarchi
Professor of Medicine, Universidad Católica Argentina; Head, Nephrology Service, Hospital Británico; Head, Kidney transplant unit, Hospital Británico, Buenos Aires, Argentina
VISA BIOGRAFI
Hérnan Trimarchi
Professor of Medicine, Universidad Católica Argentina; Head, Nephrology Service, Hospital Británico; Head, Kidney transplant unit, Hospital Británico, Buenos Aires, Argentina

Dr. Trimarchi deltog i Glomerular Diseases Committee of the Buenos Aires Nephrology Association och Argentine Society of Nephrology. Han har också varit medlem i Scientific Committees of the Argentine Congress of Nephrology under de senaste femton åren. Dr. Trimarchi är för närvarande medlem i styrkommittén för International IgA Nephropathy Network och chefredaktör för ”Nefrología Argentina”. Han är medlem av American Society of Nephrology (FASN) och av American College of Physicians (FACP). Han är en aktiv medlem i International Society of Nephrology och International Society of Transplantation (IST). Hans doktorsexamen år 2010 behandlade inverkan på endotel vid kronisk hemodialys.

Dr. Trimarchi är medlem i redaktionen för många nefrologi- och transplantationstidsskrifter och har skrivit flera bokkapitel om bland annat endotel, hypertoni, glomerulonefrit och transplantation. Han är chefredaktör för den nyligen publicerade boken Glomerular Diseases, den första i sitt slag på spanska. Dr. Trimarchi är professor i medicin vid Universidad Católica Argentina. Hans vetenskapliga arbete omfattar mer än 15 kapitel i böcker, 110 publikationer i vetenskapliga tidskrifter, varav över 70 som har indexerats i PubMed.

Innehav i Calliditas Therapeutics AB: –

Hong Zhang
Professor i medicin och doktorandhandledare, nefrologiavdelningen, Peking University First Hospital, Peking University Institute of Nephrology, Beijing, Kina
VISA BIOGRAFI
Hong Zhang
Professor i medicin och doktorandhandledare, nefrologiavdelningen, Peking University First Hospital, Peking University Institute of Nephrology, Beijing, Kina

Dr. Zhang tog sin läkarexamen vid Peking University Health Science Centre i Beijing, Kina, och doktorerade vid Okayama University i Japan. Hon har också varit gästforskare vid Department of Genetics vid Yale University School of Medicine i USA. Dr Zhang är överläkare vid Peking University First Hospitals nefrologiavdelning, som instiftades på 1950-talet och var Kinas första sjukhusavdelning specialiserad på nefrologi. Hon är permanent kommittéledamot i Chinese Nephrology Association och ställföreträdande chef i Beijing Society of Nephrology. Hon sitter i kommittéer för flera initiativ och program i regi av International Society of Nephrology (ISN). Dr Zhang är också ledamot och generalsekreterare i kommittén för International IgA Nephropathy Network (IIGANN) och är en av redaktörerna för tidskriften Nephrology.

Bland Dr. Zhangs forskningsområden finns de genetiska mekanismerna i glomerulär sjukdom samt diagnostiska och behandlingsmässiga strategier inom IgA-nefropati, något som lett till många publiceringar i vetenskapliga tidskrifter. Hon leder också ett flertal internationella kliniska studier inom IgA-nefropati.

Innehav i Calliditas Therapeutics AB: inget innehav

 

Referenser

  1. Schena FP. A retrospective analysis of the natural history of primary IgA nephropathy worldwide. Am J Med 1990;89:209–215.
  2. Kiryluk K, Novak J. The genetics and immunobiology of IgA nephropathy. J Clin Invest 2014;124:2325–2332.
  3. Geddes CC, Rauta V, Gronhagen-Riska C et al. A tricontinental view of IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2003;18:1541–1548.
  4. United States Renal Data System. USRDS Annual Data Report 2020. Chapter 9: healthcare expenditures for persons with ESRD. ESRD in the United States Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 2020. Available at: https://adr.usrds.org/2020/end-stage-renal-disease/9-healthcare-expenditures-for-persons-with-esrd [accessed 12 January 2021].
  5. United States Renal Data System. USRDS Annual Data Report 2020. Chapter 6: healthcare expenditures for persons with CKD. ESRD in the United States Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 2020. Available at: https://adr.usrds.org/2020/chronic-kidney-disease/6-healthcare-expenditures-for-persons-with-ckd [accessed 12 January 2021].
  6. Boyd JK, Cheung CK, Molyneux K et al. An update on the pathogenesis and treatment of IgA nephropathy. Kidney Int 2012;81:833–843.
  7. Hwang VJ, Ulu A, van Hoorebeke J, Weiss RH. Biomarkers in IgA nephropathy. Biomark Med 2014;8:1263–1277.
  8. Boyaka PN. Inducing mucosal IgA: a challenge for vaccine adjuvants and delivery systems. J Immunol 2017;199:9–16.
  9. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. New insights into the pathogenesis of IgA nephropathy. Pediatr Nephrol 2018;33:763–777.
  10. Lafayette RA. Immunoglobulin A nephropathy: insights and progress. Transl Res 2014;163:3–7.
  11. Lafayette RA, Kelepouris E. Immunoglobulin A nephropathy: advances in understanding of pathogenesis and treatment. Am J Nephrol 2018;47(suppl 1):43–52.
  12. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:677–686.
  13. Smith AC, Molyneux K, Feehally J, Barratt J. O-glycosylation of serum IgA1 antibodies against mucosal and systemic antigens in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2006;17:3520–3528.
  14. Floege J, Feehally J. The mucosa-kidney axis in IgA nephropathy. Nat Rev Nephrol 2016;12:147-156.
  15. Barratt J, Rovin BH, Cattran D et al. Why target the gut to treat IgA nephropathy? KI Reports 2020;5:1620–1624.
  16. Novak J, Barratt J, Julian BA, Renfrow MB. Aberrant glycosylation of the IgA1 molecule in IgA nephropathy. Semin Nephrol 2018;38:461–476.
  17. Woof JM, Kerr MA. The function of immunoglobulin A in immunity. J Pathol 2006;208:270–282.
  18. Macpherson AJ, McCoy KD, Johansen FE, Brandtzaeg P. The immune geography of IgA induction and function. Mucosal Immunol 2008;1:11–22.