IgA-nefropati – Översikt över sjukdomen

IgA-nefropati (IgAN) – även känd som Bergers sjukdom – är den vanligaste formen av den kroniska, inflammatoriska njursjukdomen glomerulonefrit i västvärlden. IgA-nefropati är en allvarlig, autoimmun, progressiv sjukdom och uppåt 50 procent av patienterna som diagnostiserats med IgAN utvecklar sedermera terminal njursvikt (end-stage renal disease, ESRD), ett sjukdomstillstånd som på grund av otillräcklig njurfunktion kräver dialys eller njurtransplantation för överlevnad inom 20 år.

IgAN klassificeras som en sällsynt sjukdom (orphan disease) i både USA och EU och drabbar cirka 130 000-150 000 personer i USA och cirka 200 000 personer i Europa. Calliditas främsta läkemedelskandidat Nefecon har erhållit s k särläkemedelsklassificering i både USA och i EU.

Patogenes, ursprung och sjukdomsförlopp

Njuren är ett komplext organ, vars uppgifter inkluderar hormonproduktion, mineralabsorption, filtrering av blod samt avlägsnande av restprodukter. Enligt den dominerande teorin om IgANs ursprung och förlopp är detta en sjukdom som har sitt ursprung i tarmen, mer specifikt i ileum där Peyer’s plack finns och sjukdomen härrör följaktligen inte från njuren.

IgA är en antikropp som är viktig för immunsystemet genom att den skyddar kroppen från främmande organismer som bakterier och virus. Patienter med IgAN har förhöjda nivåer av IgA-molekyler som saknar galaktosenheter (en sockerart). För patienter med IgAN antas en kombination av genetiska anlag, miljö och kostrelaterade faktorer orsaka sjukdomen och dess progression.

Den punkt på IgA-molekylen som saknar galaktosenheter är immunogen. Den drar därför till sig andra antikroppar som tillsammans bildar immunkomplex som fastnar i de filtrerande membranen i njurarna,känd som glomeruli. När immunkomplexet fastnat initieras en inflammatorisk respons som skadar njuren och slutligen kan förstöra njurens filtreringsmekanism.

De första symptomen för IgAN är uppkomsten av protein och/eller blod i urinen (proteinuri respektive hematuri), vilket indikerar läckage från skadade membran i njuren. Risken att drabbas av ESRD är relaterad till nivån av proteinuri. Allt eftersom njurfunktionen försämras ackumuleras restprodukter i blodet, för vilka kreatinin är en markör.

Kreatinin-nivåerna i blodet används för att beräkna eGFR (estimated glomerular filtration rate), vilket är ett mått på njurens förmåga att filtrera blodet. Således är eGFR ett mått på njurfunktion – ju lägre eGFR, desto mindre kvarvarande njurfunktion. När sjukdomen fortskrider försämras eGFR, och en stor andel av patienterna drabbas slutligen av ESRD. En patient med ESRD kräver dialys eller njurtransplantation för att patienten ska överleva.

Kliniska symptom, diagnos och sjukdomsförlopp

Det kliniska förloppet för IgAN kan förekomma utan några synliga symptom eller tecken under en längre tidsperiod. IgAN diagnostiseras vanligtvis antingen under en rutinmässig hälsokontroll eller när patienten uppvisar symptom som synlig hematuri eller proteinuri. Enligt vår bedömning diagnostiseras en majoritet av patienterna när de uppvisar symptom vid rutinmässiga hälsokontroller. Resterande patienter upptäcks vid en betydligt senare tidpunkt.

Patientens kontakt med sjukvården börjar vanligtvis inom primärvården och slutar med en diagnos hos en njurläkare. Njurläkarens vanligaste diagnosmetod för att fastställa den underliggande orsaken till den förhöjda proteinnivån i urinen är att utföra en njurbiopsi följd av en histopatologisk bedömning. Diagnosen IgAN kan sedan fastställas utifrån de histopatologiska egenskaperna i biopsin.

IgAN uppträder normalt i 20–30-årsåldern och är vanligare hos män än hos kvinnor i västvärlden. Patienterna följer ett variabelt sjukdomsförlopp under en period av många år. med en försämring av njurfunktionen. Försämringen leder slutligen till ESRD för en betydande andel av patientpopulationen.

ESRD är förknippat med en förhöjd risk för komplikationer, avsevärt försämrad livskvalitet samt en förhöjd risk att dö i förtid. Varaktig proteinuri är ett definierat kännetecken hos patienter som utvecklar ESRD och minskad proteinuri-nivå har visats markant reducera risken för progression av sjukdomen.

Prevalens och incidens

Prevalens

Prevalens är ett mått på hur vanlig en sjukdom, är i en population vid en viss tidpunkt. Calliditas bedömer att prevalensen av IgAN i USA är mellan 130 000–150 000 personer. Den bedömda prevalensen i Europa är omkring 4 på 10 000, vilket motsvarar cirka 200 000 personer.

Utanför USA och Europa har hög prevalens av IgAN observerats i Kina, Singapore, Japan, Australien och Hongkong. I Kina har IgAN sedan länge varit den vanligaste orsaken till ESRD och prevalensen är uppskattad till två till tre gånger den prevalens som finns i Europa. Även i Japan har IgAN en betydligt större prevalens än i västvärlden, med en uppskattning om åtminstone 190 000 personer. Den högre prevalensen i Asien antas bero på samspelet mellan genetisk predisposition, miljö samt bakteriell och dietär påverkan. I vissa geografiska områden genomförs också en generell hälso-screening, vilket ofta påverkar antal diagnoser.

Incidens

Incidens är ett mått på antalet nya fall av en sjukdom under en viss tidsperiod (vanligtvis ett år). Calliditas bedömer att den årliga incidensen i USA motsvarar 2,5 per 100 000, vilket motsvarar cirka 6000 7 000 nya fall varje år.

Skillnaden avseende uppskattad prevalens och incidens för IgAN mellan geografiska regioner är att det förekommer varierande klinisk praxis vad gäller utförande av njurbiopsi. En njurbiopsi är ett invasivt ingrepp och är inte ett krav vid förhöjda proteinuri-nivåer i alla geografiska regioner, men är nödvändig för att säkerställa diagnosen IgAN.

Behandlingsalternativ vid ESRD och kostnader för vårdsystemet

IgAN är en betydande börda på vårdsystemet i USA. Glomerulonefrit är den största sjukdomsrelaterade orsaken till ESRD efter diabetes och står för 25–30 procent av samtliga årliga fall av ESRD. Glomerulonefrit avser flera olika njursjukdomar som vanligtvis påverkar båda njurarna. De flesta av dessa sjukdomstillstånd karakteriseras av inflammation, antingen i glomeruli eller i njurarnas små blodkärl. IgAN har konstaterats utgöra den största sjukdomen inom denna grupp. IgAN är därmed en betydande orsak till ESRD och orsakar ett stort antal fall av ESRD per år i USA. Enligt ESRD kvartalsuppdatering i april 2018 från USA Renal Data System (”USRDS”) uppgick antalet patienter med ESRD i USA under tredje kvartalet 2017 till 741 037, med en incidens under 2016 på 125 157 patienter.

Det finns uppskattningsvis 2 miljoner patienter globalt som lider av ESRD. Patienter som lever med ESRD utgör 1 procent av den del av befolkningen som är anslutna till amerikanska Medicare, men svarar för 7 procent av Medicares budget. I USA står fler än 100 000 patienter på väntelista för njurtransplantation, men varje år finns det färre än 20 000 njurar tillgängliga för donation och transplantation och behovet av njurar i USA ökar med 8 procent per år. Efter ett års behandling med dialys uppgår patienters dödlighet till 20–25 procent och andelen som överlever, sett över en femårsperiod, uppgår till 35 procent. I jämförelse uppgår dödligheten för patienter som genomgår en transplantation till 3 procent efter 5 år.

IgA-nefropati – Ett betydande medicinskt behov som inte tillgodosetts

Det finns för närvarande inga godkända behandlingar för IgA nefropati. En sorts behandling läkare använder är att förskriva behandlingar utanför indikationen, sk ”off-label” behandling. Exempel på sådana är blodtryckssänkande behandlingar samt behandlingar som syftar till att systemiskt undertrycka immunsystemet.

Mot denna bakgrund bedömer Calliditas att det finns ett tydligt behov av nya behandlingar som visar både effekt och säkerhet i stora randomiserade, placebokontrollerade studier. NEFECONs riktade frisättning som fokuserar på att behandla den förmodade sjukdomsorsaken och har även potential att påverka sjukdomsförloppet. Detta ger en helt ny behandlingsmetod som i en stor fas 2b studie med 150 patienter har visat sig ha potential att vara en effektiv och säker terapi för patienter med IgAN. Bolaget förbereder nu en global fas 3 studie för NEFECON.